La vida de un pez: el efímero killis podría revelar los principios del envejecimiento humano

killis turquesa africano
El killis turquesa africano podría tener el secreto de la biología del envejecimiento. Crédito de la foto Nicholas Weiler/Universidad de Stanford

Un sistema de alimentación automatizado revela el impacto de la dieta en la esperanza de vida

Al comienzo de la pandemia de COVID-19, los aprendices del Instituto de Neurociencias Wu Tsai, Jingxun Chen y Emma Costa, encontraron una extraña forma de pasar el tiempo durante el confinamiento.

Mientras algunos horneaban masa madre y otros aprendían a tocar la guitarra, Chen y Costa reclutaron a sus familias para ayudar a construir comederos automáticos para peces.

"Fue un proyecto muy familiar, déjame decirte", dijo Chen, postdoctorada en el grupo de investigación de Anne Brunet. "Tenía a toda mi familia construyendo comederos conmigo. Teníamos estaciones de soldadura en diferentes lugares de nuestra casa: mi papá hacía una sección, mi mamá las ensamblaba".

Esta industria casera fue motivada por una ambiciosa colaboración entre el grupo de investigación de Brunet y el laboratorio vecino de Tony Wyss-Coray, donde Costa es estudiante de posgrado, para descifrar viejas preguntas sobre la biología del envejecimiento mediante el estudio de los killis africanos de color turquesa (Nothobranchius furzeri) notablemente efímeros.

Cuando el Stanford Neurosciences Building comenzó a reabrirse para los investigadores, los colaboradores regresaron al entorno de ingeniería más propicio de Wu Tsai Neuro's compartido en el Vincent V.C. Woo Sandbox Laboratory. Habiendo completado un sistema sin precedentes para estudiar el envejecimiento de los killis desde la cría hasta la tumba, el equipo tiene ahora como objetivo descubrir los secretos para extender nuestra propia vida saludable.

Alimentación saludable, envejecimiento saludable

Donde quiera que mires, parece haber un nuevo programa para comer "basado en la ciencia" en tu camino hacia una vida más larga y mejor. Desde la dieta mediterránea de pescado y legumbres hasta el "ayuno intermitente" escéptico del desayuno, existe una creencia cada vez mayor de que poner en orden nuestros planes de comidas podría ser la clave para alcanzar una vejez saludable.

Si bien hay evidencia parcial para algunas de estas afirmaciones, es difícil probarlas rigurosamente. ¿La razón? Los humanos simplemente viven demasiado tiempo. Se necesitarían décadas para realizar los necesarios estudios de duración de la vida para desmenuzar la relación entre la duración de la vida y la dieta.

Pero ese es el problema que aborda ahora la colaboración de Brunet y Wyss-Coray, que busca abordar la hercúlea tarea de estudiar cómo los factores externos relacionados con la edad dan forma a la totalidad de nuestra vida, incluida la forma en que envejecemos y, al final, cómo nos morimos.

El equipo recurrió a los killis que, en su breve vida útil de cuatro a seis meses, muestra muchos de los mismos procesos de enfermedad relacionados con la edad que se observan en los humanos. Al reemplazar a los sujetos humanos con estos efímeros peces, los grupos de Brunet y Wyss-Coray son libres de llevar a cabo lo que de otro modo sería un proyecto de investigación imposible: monitorear a la vez todos los aspectos de la vida útil de cientos de killis, desde la cuna hasta la tumba, obteniendo en el proceso una versión altamente condensada del proceso de envejecimiento humano de décadas.

"Somos muy afortunados de trabajar con el laboratorio Brunet y aprovechar el poder de este estudio de vertebrados de corta duración sobre el envejecimiento y cómo podría afectar el cerebro", dijo Wyss-Coray, quien dirige Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience en Stanford y ve a los killis como una prometedora fuente para descubrir potencialmente "intervenciones de envejecimiento tratables y traducibles".

Los investigadores han utilizado antes otros modelos de animales vertebrados para estudiar el envejecimiento, pero ninguno tan fácilmente escalable como el killis. Para Brunet, es esta escalabilidad, combinada con las herramientas genéticas en las que el equipo ha sido pionero, incluida la secuenciación del genoma del pez y la aplicación de la edición de genes CRISPR, hace que la criatura sea un modelo tan convincente. En diciembre, la Iniciativa Knight para la Resiliencia Cerebral otorgó al equipo de Brunet una de sus Becas Catalyst inaugurales para avanzar en esta investigación.

"Este es un momento emocionante", dijo Brunet. "Estas características ayudarán a identificar nuevos principios que subyacen al envejecimiento de los vertebrados".

investigación killis y envejecimiento

Imagen: Ilustración de cómo los equipos de Brunet y Wyss-Coray planean usar Killis para estudiar la biología del envejecimiento humano. De Harel et al, 2015, cortesía de Itamar Harel.

Y aquí es donde entran los comederos para peces

Para nutrir y monitorear a cientos de killis las 24 horas del día, los 7 días de la semana, se requeriría un ejército de estudiantes graduados con ojos llorosos que se quedarían despiertos toda la noche, todas las noches, durante meses o años. Para hacer posible este ambicioso esfuerzo, el laboratorio Brunet desarrolló un sistema automatizado de atención y observación para rastrear las influencias en el envejecimiento de los peces a lo largo de su vida.

En el centro de este sistema se encuentra un sistema de alimentación personalizable desarrollado por Andrew McKay, un exalumno graduado del laboratorio de Brunet que ahora trabaja en Genentech y es el autor principal del nuevo estudio del equipo. El sistema permite a los investigadores automatizar la alimentación durante todo el día mientras controlan y monitorean exactamente qué comen los peces y cuándo.

Cada tanque de killis está equipado con un disco giratorio alimentado por batería, que toma comida en un extremo del comedero y la dispensa en el otro. A medida que la comida gira alrededor del comedero, pasa entre un sensor de luz básico que comprende un LED y una fotorresistencia. La comida bloquea el LED para que no brille sobre el fotorresistor, registrando automáticamente una rotación de alimentación en la base de datos del equipo.

Como la mayoría de los laboratorios de biología, el laboratorio de Brunet no está preparado para elaborados proyectos de ingeniería, por lo que una vez que se reabrió para los investigadores el edificio de neurociencias de Stanford, Chen, Costa y un tercer posdoctorado del laboratorio de Wyss-Coray, Ian Guldner, se dispusieron a aprovechar del Laboratorio Sandbox de Wu Tsai Neuro. El laboratorio, un espacio colaborativo de propósito general en las instalaciones de neurociencias, brindó un amplio espacio para desarrollar el sistema y producir alimentadores automáticos, primero para una prueba de concepto y luego para experimentos adicionales. El laboratorio de Brunet combinó este sistema de alimentación con un sistema integral de monitoreo de vídeo, de modo que los investigadores pudieron no solo dictar lo que comían estos killis, sino también rastrear cómo crecían, envejecían y disminuían con el tiempo.

comedero para killis

Imagen. Comedero automático para peces

En su nuevo estudio, el laboratorio Brunet, en colaboración con el laboratorio Wyss-Coray, utilizó el sistema de alimentación para demostrar el impacto de la dieta en la esperanza de vida de los killis. Al configurar el comedero para restringir cuánto y cuándo comían los killis, los investigadores descubrieron que los machos cuya dieta estaba restringida en realidad tendían a vivir más tiempo, mientras que las hembras vivían la misma vida independientemente de la ingesta de alimentos.

Por supuesto, la dieta no solo es importante como factor que afecta el envejecimiento, sino que también es una herramienta útil para medir el envejecimiento. Usando el sistema de monitoreo de vídeo para registrar el comportamiento de estos peces en momentos clave a lo largo de su vida, los colaboradores pudieron configurar un ensayo de aprendizaje asociativo, en el que entrenaron a los killis para asociar la caída automática de comida con una luz LED roja. Al monitorear esta capacidad de aprendizaje a lo largo de la vida útil de los killis, el equipo buscaba comprender cómo cambia la aptitud cognitiva con la edad.

Estos datos de referencia servirán ahora como un valioso punto de comparación para la búsqueda del equipo de intervenciones que puedan ayudar a mantener la aptitud cognitiva durante la vejez.

"Con este estudio, el sistema de alimentación fue especialmente útil, porque pudimos programarlo para alimentar a los peces tantas veces como quisiéramos", dijo Chen. Esto hace que el sistema sea una gran mejora con respecto a los modelos comerciales actualmente disponibles, dijo Chen, que solo pueden dispensar alimentos en cantidades preestablecidas, algo que habría limitado severamente la capacidad del laboratorio para diseñar los estudios de alta precisión que espera realizar en el futuro.

Una base para comprender el curso del envejecimiento natural

killis turquesa africanoY no es solo la dieta lo que el laboratorio Brunet espera medir. Estos sistemas de monitoreo y alimentación permiten que el laboratorio diseñe proyectos de gran volumen y de larga duración de cualquier tipo. Un proyecto en el que están trabajando Chen, Costa y Guldner: un atlas de secuenciación de ARN del killis.

El proyecto registra datos de ARNm en tejidos de órganos pertenecientes a killis en diferentes etapas de la vida. Intentado con éxito en ratones, el objetivo es comprender cómo las características clave del proceso de envejecimiento de los killis, las mismas características que se encuentran en los humanos, pueden diferir y estar interconectadas a través de los órganos de los killis.

"Al analizar cómo envejecen los diferentes órganos en el mismo animal, podemos proporcionar una base para comprender el curso del envejecimiento natural", dijo Costa. "Esto proporciona una línea de base para comparar la eficacia de diferentes métodos para prolongar la vida útil".

Chen y Costa están usando esta poderosa plataforma de investigación sobre la vida útil para responder a sus propias preguntas sobre la biología del envejecimiento.

Por su parte, Chen estudia cómo el apareamiento afecta el envejecimiento y la esperanza de vida de los vertebrados. Estudios anteriores han demostrado que el apareamiento acorta la vida útil en invertebrados como las moscas de la fruta, y Chen está interesado en diseñar estudios centrados en killis para ayudar a comprender cómo funciona esto.

"Espero destacar la 'historia sexual', que es un importante componente de la historia de vida de un organismo que ignoran muchos estudios sobre el envejecimiento", dijo Chen. "Quiero motivar un mejor seguimiento clínico de la historia sexual, para que podamos investigar mejor su papel en el envejecimiento humano".

Mientras tanto, Costa está interesada en el impacto del envejecimiento en sí mismo, especialmente en el sistema inmunológico de los vertebrados.

"A medida que los humanos envejecemos, a menudo somos menos capaces de generar respuestas inmunitarias efectivas y somos más susceptibles a la inflamación y los trastornos autoinmunes", dijo Costa. Comprender cómo funciona esto en los killis puede ayudar a los investigadores a diseñar formas de preservar la eficacia del sistema inmunológico a medida que envejecemos.

El laboratorio aún está lejos de comprender cómo exactamente el ayuno intermitente o la dieta mediterránea nos ayudan a envejecer mejor, o incluso por qué. Pero siguen hambrientos de respuestas, y con la ayuda de un animal inusual y mucha ingeniería, están firmemente en la caza.

Un estudio que detalla el proyecto se publicó el 19 de diciembre de 2022 en eLife: An automated feeding system for the African killifish reveals the impact of diet on lifespan and allows scalable assessment of associative learning

Etiquetas: KillisEnvejecimientoHumano

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