Ofrece pistas sobre los orígenes genéticos de los trastornos musculares en humanos
Una pregunta que permaneció sin respuesta en el cuaderno de laboratorio de un biólogo durante 40 años finalmente ha sido explicada gracias a un pececito que no podía mover la cola.
Una nueva investigación de la Universidad de Oregón (UO) describe cómo se comunican las células nerviosas y musculares a través de señales eléctricas durante el desarrollo, un fenómeno conocido como bioelectricidad.
La comunicación, que se produce a través de canales especializados entre células, es vital para un desarrollo y comportamiento adecuados. El estudio identifica genes específicos que controlan el proceso y precisa qué sucede cuando sale mal.
El hallazgo ofrece pistas sobre los orígenes genéticos de los trastornos musculares en humanos y aborda cuestiones de larga data en la biología del desarrollo.
"Esto es algo que muchos de nosotros nos hemos preguntado durante muchos, muchos años, y ahora lo hemos descubierto", dijo Judith Eisen, la neurocientífica de la UO que, en la década de 1980, detectó un patrón de comunicación entre las células musculares del pez cebra que no podía explicar.
El trabajo une a tres generaciones de neurocientíficos de la UO y proporciona una lección para todos los investigadores: conserve esos cuadernos de laboratorio. Eisen desenterró sus cuadernos de tapa dura originales cuando se mudó hace unos años a un espacio de laboratorio temporal para la renovación de un edificio. Los bocetos y notas taquigráficas que grabó con tinta hace años siguen siendo relevantes hoy en día.
Imagen: Judith Eisen examina sus antiguas notas de laboratorio de sus primeros días en la UO. Crédito: Chris Larsen
Un misterio muscular
En 1983, Eisen era investigadora postdoctoral en el laboratorio de Monte Westerfield, apenas comenzando su carrera en la UO. Ella era parte de un pequeño grupo de científicos que trabajaban para establecer el pez cebra como un nuevo organismo modelo, con la esperanza de utilizar estos pequeños y relucientes peces para investigar cuestiones sobre el desarrollo de los animales vertebrados.
El pez cebra fue una incorporación prometedora a la escena. El pez cebra y los humanos comparten muchos genes, lo que hace que el pez sea útil para probar los fundamentos genéticos de las enfermedades y condiciones humanas. Y como los embriones de pez cebra son transparentes, los científicos pueden observar bajo el microscopio el desarrollo en tiempo real.
Pero en aquel momento todo lo relacionado con este sistema era nuevo. Los biólogos tuvieron que descubrir cómo cuidar a los peces en el laboratorio y utilizarlos eficazmente en experimentos.
Un día, Eisen y Westerfield estaban usando un tinte de rastreo amarillo para resaltar células nerviosas individuales en el pez cebra, para su observación bajo el microscopio. Solo se podía acceder a las células a las que querían llegar insertando una pipeta llena con el tinte brillante a través de los músculos. Entonces, algo de tinte terminó mezclándose también con las células musculares.
Eisen y Westerfield estaban intrigados por la forma en que el tinte se propagaba a través de las células musculares. Se propagó de célula a célula de una manera que sugería que las células estaban compartiendo mensajes directamente, a través de algún canal físico de conexión entre ellas, en lugar de a través de mensajeros químicos de mayor alcance.
Imagen: Fotografías microscópicas del pez cebra en desarrollo extraídas de los archivos de George Streisinger, quien trajo el pez cebra como organismo modelo a la UO. Imágenes cortesía de las colecciones especiales y archivos universitarios de las bibliotecas de la Universidad de Oregon.
Esto no encajaba con la comprensión de cómo se comunican entre sí las células musculares adultas. Pero hubo una creciente comprensión en el campo de que las conexiones entre las células musculares podrían ser importantes durante el desarrollo muscular.
Eisen esbozó lo que vio en su cuaderno de laboratorio, al igual que Westerfield. Pero no había una buena manera de investigar más a fondo, afirmó Eisen. Si bien los científicos de la época sabían que existían este tipo de canales de comunicación, no conocían los genes que los creaban ni tenían las herramientas para preguntar qué estaban haciendo. Entonces era un callejón sin salida.
Eisen pasó a otras cuestiones y a lo largo de su carrera realizó importantes contribuciones al campo de la biología del desarrollo. En abril de 2024, fue admitida en la Academia Nacional de Ciencias, uno de los honores más prestigiosos para un científico.
Durante los últimos 40 años, Eisen y sus colegas de la UO, junto con científicos de todo el mundo, han seguido desarrollando el pez cebra como organismo modelo. El avance de las tecnologías genéticas ha convertido a este pequeño pez en un aliado aún más poderoso para comprender la biología.
Un pez que no sabía nadar
Hace unos años, la observación de Eisen resurgió en el laboratorio de otro neurocientífico de la UO, Adam Miller.
Eisen y sus colegas reclutaron a Miller en la Universidad de Oregon para formar un grupo de investigación centrado en la comunicación eléctrica entre células. Su laboratorio estudia cómo los circuitos neuronales construyen conexiones y crean comportamiento. Un área de atención son las uniones en hendidura, canales físicos que permiten que las señales eléctricas se muevan directamente entre las células. Estas vías de comunicación son particularmente importantes durante el desarrollo temprano, a medida que los numerosos sistemas del cuerpo se configuran y organizan.
El pez cebra es la especie perfecta para estudiar la comunicación eléctrica. Gracias a sus embriones transparentes, "podemos visualizar en tiempo real la electricidad fluyendo a través de las células", dijo Rachel Lukowicz-Bedford, postdoctorada en el laboratorio de Miller.
Mientras buscaba peces cebra con diferentes mutaciones en las uniones comunicantes, Lukowicz-Bedford hizo un intrigante hallazgo: un pez cebra que no podía mover su cola correctamente. Por lo general, un embrión de pez cebra se deja caer y mueve espontáneamente la cola, pero este pez no hizo eso.
Mientras hacían experimentos para descubrir por qué, el equipo se dio cuenta de que este pez podría ser un posible vínculo con la observación de Eisen en las células musculares en la década de 1980.
Imagen: Judith Eisen examina sus notas de laboratorio de los años 80. Crédito: Chris Larsen
En el pez cebra sano, los investigadores pueden observar cómo las señales eléctricas se propagan a través de las uniones entre las células musculares, como una columna de colorante alimentario que se difunde en un vaso de agua. En los peces con esta mutación, las señales no fluyen. La mutación estaba perjudicando la comunicación eléctrica entre las células a través de las uniones comunicantes.
Y esa interrupción de la comunicación condujo a un desarrollo muscular inadecuado, demostró el equipo. En un pez cebra normal y sano, las fibras musculares son rectas y ordenadas. En este pez cebra con esta mutación, las fibras musculares son arrugadas y onduladas, como serpentinas de papel crepé.
Los investigadores atribuyeron el cambio a una mutación en un gen específico. A través de una serie de experimentos, demostraron que este gen, cuando funciona normalmente, crea canales de unión entre las células musculares que permiten al sistema nervioso coordinar la actividad del músculo en desarrollo temprano. Y sin una señalización eléctrica adecuada en el momento adecuado durante el desarrollo, las fibras musculares no pueden organizarse adecuadamente, lo que provoca arrugas en las fibras musculares y graves defectos musculares.
"Descubrimos que este canal de unión es un conducto: permite que la electricidad de las células nerviosas se envíe a las fibras musculares", dijo Lukowicz-Bedford.
El hallazgo responde a la pregunta de Eisen de hace décadas, esbozada en un cuaderno de laboratorio que todavía conserva: el tinte amarillo se movía entre las células musculares debido a estos canales de comunicación específicos.
Imagen: Izquierda. Fibras musculares en un pez cebra sano. Crédito: Lukowicz-Bedford et al, 2024. Derecha. Fibras musculares anormales en un pez cebra con una mutación en la unión gap. Crédito: Lukowicz-Bedford et al, 2024
Sin embargo, más que una curiosidad, los hallazgos pueden ayudar a informar a los científicos sobre la comprensión del desarrollo muscular en los seres humanos. En los trastornos en los que los músculos no se desarrollan adecuadamente, los canales de unión defectuosos podrían ser una causa, un vínculo que se desconocía anteriormente.
"El gen que estudiamos en este artículo no es un gen extraño del pez cebra; también se encuentra en humanos", dijo Lukowicz-Bedford. "Al utilizar el pez cebra, podemos buscar este gen con una función básicamente desconocida en los humanos y poder comprender lo que está haciendo en contexto. Hemos podido descubrir la función de un gen que ha sido realmente difícil de alcanzar".
La investigación también ilustra que la señalización eléctrica entre diferentes sistemas es fundamental para el desarrollo. Los investigadores sugieren que una comunicación similar probablemente también esté en juego en el desarrollo de otros sistemas del cuerpo; probablemente no sea específica solo de los músculos.
"La transferencia de bioelectricidad de un sistema de órganos a otro es fundamental para el desarrollo y la función adulta", dijo Miller. "Encontrar los genes que permiten que esto ocurra, comprender cómo funcionan y exactamente qué sale mal cuando se interrumpe la comunicación proporcionará nuevos conocimientos sobre las enfermedades humanas".
Los hallazgos se han publicado el 26 de junio en Current Biology: Gap-junction-mediated bioelectric signaling required for slow muscle development and function in zebrafish
