Estudio puede hacer avanzar las terapias genéticas para la ceguera y otras lesiones del sistema nervioso central
Trabajando con peces, aves y ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine reportan nuevas evidencias de que no falta la capacidad natural de algunos animales para regenerar neuronas, sino que en los mamíferos está inactivada.
Específicamente, los investigadores encontraron que algunas vías genéticas que permiten a muchos peces y otros animales de sangre fría reparar neuronas oculares especializadas después de una lesión también permanecen presentes en los mamíferos, pero se apagan, bloqueando la regeneración y la curación.
Una descripción del estudio, publicada en línea por la revista Science el 1 de octubre, ofrece una mejor comprensión de cómo los genes que controlan la regeneración se conservan en todas las especies, así como también cómo funcionan. Esto puede ayudar a los científicos a desarrollar formas de hacer crecer las células que se pierden debido a la ceguera hereditaria y otras enfermedades neurodegenerativas.
"Nuestra investigación en general indica que el potencial de regeneración está en los mamíferos, incluidos los humanos, pero alguna presión evolutiva lo ha desactivado", dice Seth Blackshaw, Ph.D., profesor de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "De hecho, la regeneración parece ser el estado predeterminado, y la pérdida de esa capacidad ocurrió en múltiples puntos del árbol evolutivo", dice.
Para el estudio, el equipo de Blackshaw se centró en las células de apoyo en la parte posterior del ojo. En el pez cebra, un modelo de laboratorio estándar cuyo genoma ha sido bien definido, estas células, conocidas como glía de Müller, responden y reparan la retina sensible a la luz al hacer crecer nuevas células en el sistema nervioso central llamadas neuronas. Además de regenerar el tejido ocular, las capacidades regenerativas del pez cebra se extienden a otras partes del cuerpo, incluidas las aletas, las colas y algunos órganos internos.
La retina es un buen campo de pruebas para mapear la actividad genética, explica Blackshaw, porque contiene estructuras comunes a otras células del sistema nervioso. Además, en estudios anteriores, los científicos han descubierto que las redes genéticas de la retina están bien conservadas en todas las especies, por lo que es posible realizar comparaciones entre peces, aves, ratones e incluso humanos.
Para los nuevos experimentos, los investigadores de Johns Hopkins crearon lesiones en la retina en peces cebra, pollos y ratones. Luego utilizaron microscopios de alta potencia y una herramienta de mapeo de genes desarrollada previamente para observar cómo respondían de apoyo las células de la glía de Müller.
Blackshaw dijo que el equipo se sorprendió al descubrir, inmediatamente después de la lesión, que las células de cada una de las tres especies se comportaban de la misma manera: Entraron en un "estado activo" caracterizado por la activación de genes específicos, algunos de los cuales controlan la inflamación.
Este estado activo, dice Blackshaw, ayuda principalmente a contener la lesión y enviar señales a las células del sistema inmunológico para combatir invasores extraños, como bacterias, o para limpiar tejido roto.
Sin embargo, más allá de ese paso, las respuestas de las especies divergieron.
En el pez cebra, la glía de Müller comenzó a activar una red de factores de transcripción que controlan qué genes están "activados" y "desactivados". En el experimento actual, los factores de transcripción NFI activaron genes que están relacionados con la madurez celular, enviando a las células de la glía de Müller en el tiempo de desarrollo a un estado más primitivo, que luego les permite convertirse en muchos tipos celulares diferentes. Luego, la glía de Müller se "diferenciaba" en nuevas células para reemplazar las que se perdían por una lesión.
Por el contrario, el equipo de investigación vio que los pollos con retinas dañadas activan solo algunos de los 'interruptores de control de genes' del factor de transcripción que están activados en el pez cebra. Por lo tanto, los pollos tienen mucha menos capacidad para crear nuevas glías de Müller y otras neuronas en el ojo después de una lesión.
Finalmente, los investigadores observaron la respuesta a las lesiones en ratones. Los ratones comparten la gran mayoría de su ADN con los humanos y sus ojos son similares a los ojos humanos. Los investigadores encontraron que la glía de Müller lesionada en ratones permanecía en el primer estado "activo" durante varios días, mucho más que las ocho a 12 horas que el pez cebra está en este estado y, sin embargo, nunca adquirió la capacidad de producir nuevas neuronas.
La glía de Müller en las tres especies también expresa altos niveles de factores de transcripción del factor nuclear I (NFI), pero los apaga rápidamente después de una lesión. En ratones, sin embargo, los genes NFI se vuelven a activar poco después y bloquean activamente la glia de Müller para que no genere neuronas.
Los investigadores encontraron, para su sorpresa, dicen, que los mismos genes que permitieron que las células del pez cebra se regeneraran estaban "preparados y listos para funcionar" en el ojo del ratón, pero que el factor de transcripción "activado" nunca se activó. En cambio, los factores NFI bloquean activamente el potencial regenerativo de las células.
Blackshaw sospecha que los animales con un mayor potencial de desarrollar enfermedades en el cerebro y otros tejidos neurológicos pueden haber perdido esta capacidad durante el tiempo de evolución para ayudar a proteger y estabilizar otras células cerebrales. "Por ejemplo, sabemos que ciertos virus, bacterias e incluso parásitos pueden infectar el cerebro. Podría ser desastroso si se permitiera que las células cerebrales infectadas crecieran y propagaran la infección a través del sistema nervioso", dice Blackshaw.
Ahora equipados con un mapa más detallado de la respuesta celular a la lesión neuronal y el recrecimiento, los científicos pueden encontrar una manera de activar las capacidades regenerativas ocultas en el ADN humano, dice Blackshaw.
Artículo científico: Gene regulatory networks controlling vertebrate retinal regeneration
