Un caracol cono puede bajar el azúcar en la sangre de su presa tan precipitadamente que rápidamente queda paralizada e indefensa
Para millones de personas con diabetes, la insulina es un medicamento esencial. Pero para algunos depredadores que habitan en el océano, la insulina es un arma. Con una ráfaga de veneno, un caracol cono cazador de peces puede bajar el azúcar en la sangre de su presa tan precipitadamente que rápidamente queda paralizada e indefensa.
Ese notable fenómeno ha inspirado a los científicos de la Universidad de Utah (U of U) Health, la Universidad de Stanford y la Universidad de Copenhague a fabricar mejores insulinas inyectables para los pacientes.
En la revista Nature Chemical Biology, el equipo científico informa sobre una nueva insulina cuyo diseño se basa en el veneno del caracol marino Conus kinoshitai. Al introducir características bioquímicas que permiten que la insulina del caracol comience a funcionar rápidamente, han creado una forma modificada de insulina humana que esperan pueda brindarles a los pacientes con diabetes un control mejor y más inmediato sobre su nivel de azúcar en la sangre.
"Siempre existió la idea de que si se pudiera diseñar un análogo de insulina de acción muy rápida, se podría controlar mucho mejor los niveles de azúcar en la sangre en personas con diabetes", dice Helena Safavi, Ph.D., bióloga de la Universidad de Copenhangen. Es coautora del estudio con el bioquímico Christopher Hill, D.Phil., Vicedecano de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, y el químico de proteínas de Stanford Danny Hung-Chieh Chou, Ph.D.
La nueva molécula es una prometedora candidata para el desarrollo terapéutico. En términos más generales, ha revelado una inesperada estrategia bioquímica para convertir la insulina humana en un compuesto de acción rápida.
Insulina rápida de caracoles
Normalmente, la insulina humana se produce y almacena en el páncreas hasta que se necesita para controlar los niveles de azúcar y energía en la sangre. Para facilitar el almacenamiento eficiente, las moléculas individuales de insulina se unen, uniéndose primero en pares o dímeros y luego en grupos de seis. Pero para las personas que dependen de las inyecciones de insulina, la tendencia de la molécula a emparejarse es un impedimento.
La insulina no puede pasar del lugar de la inyección al torrente sanguíneo hasta que las moléculas agrupadas se disocian. Esto crea un retraso que puede dificultar que las personas con diabetes mantengan su nivel de glucosa en sangre dentro del rango óptimo, lo que aumenta el riesgo de complicaciones.
Vídeo: Un caracol cono cazador de peces puede bajar el azúcar en la sangre de su presa tan precipitadamente que rápidamente queda paralizada e indefensa. Este fenómeno ha inspirado a los científicos a desarrollar insulinas que proporcionen a las personas con diabetes un control mejor y más inmediato sobre el azúcar en la sangre. Crédito: Baldomero Olivera
Las insulinas venenosas de los caracoles cono, que Safavi descubrió por primera vez en una especie llamada Conus geographus como investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor Baldomero Olivera de la Universidad de Utah, llamaron la atención del equipo de investigación porque no forman estos grupos.
"El caracol cono no necesita insulina para almacenar. Quiere tener algo que actúe muy rápidamente para paralizar a los peces", dice Safavi. "Y cuando observamos la insulina, descubrimos que no se une en seis moléculas de insulina. Es una insulina que solo actúa en los peces presa".
Desde que comenzó ese trabajo, algunas insulinas que forman menos grupos que la insulina humana natural están disponibles para los pacientes. Hill explica que estas insulinas terapéuticas forman pares, pero se separan más fácilmente que la insulina humana. "Pero los caracoles han podido hacerlo incluso mejor que eso", dice. "Los caracoles han sido particularmente buenos para cambiar el equilibrio hasta la forma monomérica [singular]".
Pescando respuestas
En 2020 un equipo dirigido por Chou, entonces profesor de U of U Health, logró el mismo cambio a la forma monomérica al incorporar algunas características moleculares clave de la insulina del Conus geographus en la insulina humana. Entonces Safavi descubrió que Conus geographus no es el único caracol cono que produce insulina.
Unas 150 especies de caracoles cónicos se alimentan de peces, y cada especie elabora su propio y complicado cóctel de toxinas para someter a sus presas. Al explorar una colección de venenos de caracoles cónicos de la U of U, Safavi encontró varios que contenían moléculas similares a la insulina.
Sorprendentemente, una de esas insulinas venenosas estaba estructurada de manera bastante diferente a la insulina fabricada por Conus geographus, aunque también era de acción rápida y no tenía grupos. "Es simplemente asombroso, porque están usando métodos muy diferentes para activar el receptor [de insulina]", dice Chou.
Una vez que el equipo reconoció las tácticas bioquímicas únicas de Conus kinoshitai, Chou utilizó ese conocimiento para desarrollar una nueva insulina híbrida. La nueva molécula mantiene la capacidad de unirse al receptor de insulina humana pero no forma grupos, al igual que la insulina original inspirada en Conus geographus. Chou dice que en este punto, las dos moléculas de insulina híbridas, cada una basada en el veneno de una de las dos especies de caracoles cónicos, tienen una promesa similar como potenciales terapias.
Imagen: Helena Safavi, a la izquierda, ayuda a su colega, José Rosado de Maputo, Mozambique, a clasificar caracoles cónicos recolectados por buzos cerca de las Islas Salomón en el Pacífico sur. Los científicos instalaron un laboratorio móvil en el barco de buceo para diseccionar y preservar las muestras biológicas. Crédito: Adam Blundell
Se necesitaron imágenes detalladas tomadas por Alan Blakely, un estudiante graduado en el laboratorio de Hill, para revelar cómo funciona la nueva insulina híbrida. Blakeley usó microscopía crioelectromagnética para visualizar la estructura de la nueva insulina y cómo interactúa con su receptor.
Normalmente, el receptor de insulina humana es activado por la misma región de insulina que une las moléculas entre sí, pero para crear los híbridos de insulina caracol-humana, este segmento se eliminó para evitar la agrupación. El análisis estructural del laboratorio de Hill aclaró cómo la nueva insulina logra activar el receptor sin ella.
Comprender exactamente cómo interactúan las dos moléculas ayudará a guiar el desarrollo de posibles insulinas de acción rápida.
"Lo que es realmente hermoso de este estudio es la forma en que abarca una amplia gama de ciencia, comenzando con el estudio de una cuestión fascinante en el comportamiento animal y conduciendo al desarrollo multidisciplinario y colaborativo de un potencial terapéutico", dice Hill.
"Esta investigación ha abierto una vía emocionante para desarrollar mejores terapias para las personas con diabetes", dice.
La investigación ha sido publicada en Nature Chemical Biology: Symmetric and asymmetric receptor conformation continuum induced by a new insulin
Imagen de cabecera: Un caracol cono cazador de peces puede bajar el azúcar en la sangre de su presa tan precipitadamente que rápidamente queda paralizada e indefensa. Este fenómeno ha inspirado a los científicos a desarrollar insulinas que proporcionen a las personas con diabetes un control mejor y más inmediato sobre el azúcar en la sangre. Crédito: Baldomero Olivera
