Investigadores 'humanizan' un gen del pez cebra responsable de la enfermedad
El pez cebra es conocido por muchos entusiastas de los acuarios, principalmente por su llamativa pigmentación. Sin embargo, las características rayas negro-azules, a las que el animal debe su nombre, solo se forman con el tiempo.
En cambio, sus larvas, del tamaño de una pestaña, siguen siendo más o menos transparentes. Por lo tanto, se pueden observar bajo el microscopio óptico muchos procesos de desarrollo en sus cuerpos. Por esta razón, ahora sirven como organismo modelo para grupos de investigación de todo el mundo.
"En la Universidad de Bonn, por ejemplo, estamos investigando cómo repara el pez cebra el tejido nervioso defectuoso", explica el Prof. Dr. Benjamin Odermatt del Instituto de Anatomía del Hospital Universitario de Bonn. "También estamos interesados en esto porque muchos genes involucrados en este proceso también existen de forma similar en los humanos".
En principio, los agentes que estimulan estos genes de reparación en los peces también podrían funcionar en humanos. Sin embargo, las diferencias entre la composición genética de los peces y los humanos suelen ser significativas. Por lo tanto, las larvas a veces tienen un limitado uso en la búsqueda de nuevos fármacos.
Gen de pez reemplazado por gen humano
"Por lo tanto, adoptamos un enfoque diferente", explica el Prof. Dr. Evi Kostenis del Instituto de Biología Farmacéutica de la Universidad de Bonn. "Para un gen humano conocido por desempeñar un papel en la reparación de las células nerviosas, buscamos su contraparte en el pez cebra. Luego extirpamos esta contraparte en el pez y la reemplazamos con la versión humana". El nuevo material genético asumió la función del gen original del pez cebra.
Imagen: El pez cebra y los humanos tienen un receptor GPR17. En el estudio, el receptor de peces fue reemplazado por su contraparte humana. Esto hace que sea más probable encontrar sustancias farmacológicamente activas. Crédito: AG Kostenis-Gomeza / Universidad de Bonn
"Si ahora encontramos una sustancia que potencie los procesos de reparación en los peces con el gen humano, hay muchas posibilidades de que esto también sea así en los humanos”, dice el científico, quien también es miembro del Área de Investigación Transdisciplinaria "Vida y Salud" de la Universidad de Bonn.
Los investigadores demostraron que este reemplazo funciona en su estudio piloto sobre el llamado receptor GPR17. En humanos, su sobreactivación puede conducir a enfermedades como la esclerosis múltiple (EM). Las células nerviosas se comunican por medio de señales eléctricas. Sus extensiones están rodeadas por una especie de capa aislante, una sustancia lipídica llamada mielina. Previene cortocircuitos y además acelera notablemente la transmisión de estímulos.
Esta vaina protectora es producida por células especializadas llamadas oligodendrocitos. Estos se asemejan a un pulpo microscópico: muchos largos brazos se extienden desde su cuerpo celular, la mayoría de los cuales consisten en mielina. Como una cinta aislante, estos se envuelven alrededor de los procesos de las células nerviosas durante el desarrollo del cerebro. Normalmente, la capa protectora dura toda la vida.
El dispensador de cinta aislante permanece en estado inmaduro
En la esclerosis múltiple, sin embargo, el propio sistema inmunológico del cuerpo destruye la capa de mielina. Esto da como resultado trastornos neurológicos, por ejemplo, en el habla, la visión o la marcha. Pero normalmente hay un suministro de oligodendrocitos inmaduros en el cerebro para el trabajo de reparación. Cuando se produce daño, maduran y tapan el agujero.
En la esclerosis múltiple, este mecanismo se interrumpe: muchas de las células donantes de la cinta aislante celular permanecen en su estado inmaduro. El receptor GPR17 parece tener la principal culpa de esto: si es activado por una señal molecular, ralentiza la maduración de los oligodendrocitos.
"El pez cebra también tiene un receptor GPR17", explica el Dr. Jesús Gómeza, quien dirigió el estudio con Kostenis y Odermatt. "Y allí también regula cuántos oligodendrocitos maduran". Los investigadores reemplazaron ahora parte del gen del receptor con su contraparte humana, es decir, la misma estructura responsable de recibir señales moleculares.
"Pudimos demostrar que este nuevo gen mosaico funciona normalmente en las larvas de peces", dice Gomeza. Una molécula que inhibe el receptor GPR17 humano en el tubo de ensayo también impulsó la formación de oligodendrocitos maduros en los peces modificados.
En la búsqueda de nuevos ingredientes activos, las sustancias se prueban primero en cultivos celulares. A continuación, solo los candidatos individuales muy prometedores se prueban en ratones u otros modelos animales. Pero incluso si trabajan allí, las pruebas en humanos a menudo terminan de manera aleccionadora.
"Las larvas de pez cebra humanizadas permiten que muchas sustancias se evalúen rápidamente y con una alta probabilidad de éxito, ya que los genes diana se originan en humanos", explica Benjamin Odermatt. "Desde nuestro punto de vista, esta es una vía muy prometedora para el desarrollo de fármacos".
El equipo de investigación del Prof. Odermatt acaba de publicar un estudio sobre este tema en Cell Chemical Biology: Humanized zebrafish as a tractable tool for in vivo evaluation of pro-myelinating drugs
