Los compuestos probados se derivaron de cuatro especies de actinobacterias aisladas de invertebrados
Los antibióticos son el eje de la medicina moderna: sin ellos, cualquier persona con heridas abiertas o que necesite someterse a una cirugía estaría en constante riesgo de sufrir infecciones peligrosas.
Sin embargo, seguimos enfrentándonos a una crisis mundial de antibióticos, a medida que surgen cepas de bacterias cada vez más resistentes y ha sido mucho más lento el ritmo de descubrimiento de antibióticos fundamentalmente nuevos.
Pero hay motivos para la esperanza: el 70% de todos los antibióticos autorizados actualmente se derivan de actinobacterias del suelo, y la mayoría de los entornos de la Tierra aún no han sido explorados en busca de ellas.
Por lo tanto, centrar la búsqueda en actinobacterias en otros hábitats es una prometedora estrategia, especialmente si esto diera como resultado moléculas nuevas que no maten a las bacterias directamente ni impidan su crecimiento, sino que sólo reduzcan su "virulencia" o capacidad de causar enfermedades. Esto se debe a que es difícil que las cepas patógenas específicas desarrollen resistencia en estas condiciones, mientras que dichos compuestos antivirales también tienen menos probabilidades de causar efectos secundarios no deseados.
"Aquí mostramos cómo los ensayos de detección avanzados pueden identificar metabolitos antivirales y antibacterianos a partir de extractos de actinobacterias", dijo el Dr. Päivi Tammela, profesor de la Universidad de Helsinki, Finlandia, y autor correspondiente de un nuevo estudio.
"Descubrimos un compuesto que inhibe la virulencia de E. coli enteropatógena (EPEC) sin afectar su crecimiento, y un compuesto inhibidor del crecimiento, ambos en actinobacterias del Océano Ártico".
Imagen: Buque de investigación Kronprins Haakon, agosto de 2020. Crédito: Yannik Schneider
Selección automatizada de compuestos candidatos
Tammela y sus colegas desarrollaron un nuevo conjunto de métodos que pueden evaluar simultáneamente el efecto antiviral y antibacteriano de cientos de compuestos desconocidos. Se centraron en una cepa de EPEC que causa diarrea grave (y a veces mortal) en niños menores de cinco años, especialmente en los países en desarrollo.
La EPEC causa enfermedades al adherirse a las células del intestino humano. Una vez que se adhiere a estas células, la EPEC inyecta los llamados "factores de virulencia" en la célula anfitriona para secuestrar su maquinaria molecular y, en última instancia, matarla.
Los compuestos probados se derivaron de cuatro especies de actinobacterias, aisladas de invertebrados muestreados en el Mar Ártico frente a Svalbard durante una expedición del buque de investigación noruego "Kronprins Haakon" en agosto de 2020. A continuación, se cultivaron estas bacterias, se extrajeron sus células y se separó su contenido en fracciones. Cada fracción se analizó in vitro frente a la EPEC adheridas a células de cáncer colorrectal cultivadas.
Los investigadores encontraron dos compuestos desconocidos con fuerte actividad antivirulenta o antibacteriana: uno de una cepa desconocida (llamada T091-5) del género Rhodococcus, y otro de una cepa desconocida (T160-2) de Kocuria.
Imagen: Mar Ártico frente a Svalbard, visto desde el buque de investigación Kronprins Haakon, agosto de 2020. Crédito: Yannik Schneider
Potentes efectos antivirales
Los compuestos mostraron dos tipos complementarios de actividad biológica. En primer lugar, inhibieron la formación de los llamados "pedestales de actina" por parte de las bacterias EPEC, un paso clave mediante el cual este patógeno se adhiere al revestimiento intestinal del anfitrión. En segundo lugar, inhibiendo la unión de EPEC al llamado receptor Tir en la superficie de la célula anfitriona, un paso necesario para reconfigurar sus procesos intracelulares y causar la enfermedad.
A diferencia de los compuestos de T160-2, el compuesto de T091-5 no ralentizó el crecimiento de las bacterias EPEC. Esto significa que T091-5 es la cepa más prometedora de las dos, ya que es menos probable que la EPEC desarrolle resistencia a sus efectos antivirales.
Con avanzadas técnicas analíticas, los autores determinaron que el compuesto activo de T091-5 probablemente era un fosfolípido: una clase de moléculas grasas que contienen fósforo y que desempeñan importantes funciones en el metabolismo celular.
"Los próximos pasos son la optimización de las condiciones de cultivo para la producción de compuestos y el aislamiento de cantidades suficientes de cada compuesto para dilucidar sus respectivas estructuras e investigar más a fondo sus respectivas bioactividades", afirmó Tammela.
El estudio se ha publicado en Frontiers in Microbiology: Bioprospecting of inhibitors of EPEC virulence from metabolites of marine actinobacteria from the Arctic Sea
