La girolina tiene efectos antitumorales y potencial contra la malaria
Se ha investigado la girolina, un compuesto extraído de la esponja marina Cymbastela cantharella (originalmente llamada Pseudaxinyssa cantharella Lévi), por sus posibles efectos antitumorales y también se ha descubierto que tiene efectos antipalúdicos.
Ahora, gracias al trabajo de los científicos del Centro RIKEN para la Ciencia de los Recursos Sostenibles, los investigadores tienen una mejor idea de cómo funciona. Además de sus posibles propiedades medicinales, los actuales hallazgos sugieren que el compuesto también podría ser útil como sonda química para la investigación en áreas como el envejecimiento y la salud mitocondrial.
La girolina es uno de los compuestos con funciones biológicas que se aislaron de Pseudaxinyssa cantharella. Las esponjas marinas son fuentes importantes de compuestos biológicos, ya que no pueden moverse de forma autónoma y deben protegerse mediante medios químicos.
Inicialmente se pensó que el posible efecto antitumoral de la girolina se debía a que era un inhibidor general de la traducción, es decir, impedía la traducción del ARN mensajero en la secuencia de aminoácidos de las proteínas por los ribosomas, las fábricas de producción de proteínas de la célula. Sin embargo, hubo poca exploración posterior de sus efectos y los mecanismos detrás de ellos.
En el trabajo actual los científicos utilizaron nuevas técnicas para comprender mejor cómo funciona la girolina.
Imagen derecha: Modelo de modulación de la traducción mediada por Girolina y eIF5A. Crédito: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-024-54838-2
"Gracias a nuestro trabajo, hemos podido descubrir que la girolina actúa mediante un nuevo mecanismo de acción. Es la primera molécula pequeña que se ha descubierto que modula directamente la función de un importante factor de síntesis de proteínas. Y actúa selectivamente sobre determinadas secuencias de aminoácidos, en lugar de actuar como un inhibidor general de la traducción del ARN a las proteínas", dijo Tilman Schneider-Poetsch del Centro RIKEN para la Ciencia de los Recursos Sostenibles, autor correspondiente del artículo.
Básicamente, lo que descubrieron es que la girolina actúa modulando la actividad de eIF5A, un factor de elongación de la traducción que ayuda al ribosoma a navegar por tramos de secuencias de aminoácidos difíciles de traducir. Cuando la velocidad del ribosoma disminuye, eIF5A se une y mejora la tasa de incorporación de aminoácidos, evitando que los ribosomas se detengan.
La girolina impide que el eIF5A se una al ribosoma. Sin la ayuda del eIF5A, el ribosoma se queda atascado en ciertos tramos de la secuencia. Los ribosomas bloqueados son atacados por la vía de control de calidad asociada al ribosoma (RQC), que degrada la proteína que se está produciendo. Esta degradación prematura de proteínas inacabadas parece explicar, hasta cierto punto, la toxicidad de la girolina.
Las secuencias que provocan el estancamiento incluyen aquellas que codifican los aminoácidos prolina y lisina, especialmente cuando la lisina está codificada por la secuencia de ARN AAA (tres bases de adenina seguidas).
Este hallazgo debería tener implicaciones para el efecto del compuesto sobre la malaria, porque las moléculas de ARN mensajero de Plasmodium falciparum, el parásito que causa la malaria, tienden a tener tramos con muchas bases de adenina, lo que las hace sensibles a los efectos de la girolina.
Como se sabe que eIF5A desempeña un papel en el mantenimiento de la función de las mitocondrias y su disfunción se ha relacionado con el proceso de envejecimiento, también se espera que la girolina proporcione una herramienta química útil para analizar la función de eIF5A en el mantenimiento y el envejecimiento mitocondrial.
Según Schneider-Poetsch, "la girolina, gracias a su selectividad, es una nueva herramienta que podremos utilizar para investigar el papel de eIF5A, una importante proteína implicada en el envejecimiento, la neurodegeneración y el cáncer. Actualmente estamos llevando a cabo proyectos de seguimiento para investigar esto".
Los hallazgos se han publicado en Nature Communications: Girolline is a sequence context-selective modulator of eIF5A activity