Un voluntario se había autoinmunizado con cientos de mordeduras durante casi 18 años
Utilizando anticuerpos de un donante humano con hiperinmunidad autoinducida al veneno de serpiente, los científicos han desarrollado el antiveneno de mayor eficacia hasta la fecha, que protege contra especies como la mamba negra, la cobra real y las serpientes tigre en ensayos con ratones. El antiveneno combina anticuerpos protectores y un inhibidor de pequeñas moléculas y abre un camino hacia un antisuero universal.
La elaboración de antivenenos no ha cambiado mucho en el último siglo. Normalmente, implica inmunizar caballos u ovejas con veneno de una sola especie de serpiente y recolectar los anticuerpos producidos. Si bien es eficaz, este proceso podría generar reacciones adversas a los anticuerpos no humanos, y los tratamientos tienden a ser específicos de cada especie y región.
Mientras exploraban formas de mejorar este proceso, los científicos se toparon con alguien hiperinmune a los efectos de las neurotoxinas de serpiente. "El donante, durante un período de casi 18 años, había sufrido cientos de mordeduras y se había autoinmunizado con dosis cada vez mayores de 16 especies de serpientes muy letales que normalmente matarían a un caballo", afirma el primer autor, Jacob Glanville, director ejecutivo de Centivax, Inc.
Después de que el donante, Tim Friede, aceptara participar en el estudio, los investigadores descubrieron que al exponerse al veneno de varias serpientes durante varios años, había generado anticuerpos que eran efectivos a la vez contra varias neurotoxinas de serpientes.
"Lo emocionante del donante fue su historial inmunitario único", afirma Glanville. "No solo creó potencialmente estos anticuerpos ampliamente neutralizantes, sino que, en este caso, podría dar lugar a un antiveneno de amplio espectro o universal".
Para construir el antiveneno, el equipo creó primero un panel de prueba con 19 de las serpientes más letales de las categorías 1 y 2 de la Organización Mundial de la Salud de la familia de los elápidos, un grupo que contiene aproximadamente la mitad de todas las especies venenosas, incluidas las serpientes coral, las mambas, las cobras, los taipanes y los kraits.
A continuación, los investigadores aislaron anticuerpos diana de la sangre del donante que reaccionaron con las neurotoxinas presentes en las especies de serpiente analizadas. Uno por uno, los anticuerpos se analizaron en ratones envenenados de cada especie del panel. De esta manera, los científicos podrían construir sistemáticamente un cóctel que comprendiera un número mínimo pero suficiente de componentes para hacer ineficaces todos los venenos.
Imagen: Protección contra el veneno de serpiente mediante un cóctel de varespladib y anticuerpos humanos ampliamente neutralizantes
El equipo formuló una mezcla con tres componentes principales: dos anticuerpos aislados del donante y una pequeña molécula. El primer anticuerpo del donante, llamado LNX-D09, protegió a los ratones de una dosis letal de veneno completo de seis de las especies de serpientes presentes en el panel.
Para reforzar aún más el antisuero, el equipo añadió la pequeña molécula varespladib, un conocido inhibidor de toxinas, que otorgó protección contra tres especies adicionales. Finalmente, añadieron un segundo anticuerpo aislado del donante, llamado SNX-B03, que extendió la protección a todo el panel.
"Cuando llegamos a los tres componentes, teníamos un alcance de protección total sin precedentes para 13 de las 19 especies y luego protección parcial para las restantes que analizamos", afirma Glanville.
"Estábamos revisando nuestra lista y pensamos: '¿Qué es ese cuarto agente?'. Y si pudiéramos neutralizarlo, ¿obtendríamos mayor protección?"
Imagen: En esta fotografía proporcionada por Centivax, Tim Friede, en el centro, aparece en un laboratorio en el sur de San Francisco, California, en 2023, donde está usando su sangre para preparar un antiveneno para las mordeduras de varias serpientes.
Incluso sin un cuarto agente, sus resultados sugieren que el cóctel de tres partes podría ser eficaz contra muchas otras serpientes elápidas, si no la mayoría, no evaluadas en este estudio.
Ahora que el cóctel antiveneno ha demostrado ser eficaz en modelos de ratones, el equipo busca probar su eficacia en el campo, comenzando por proporcionar el antiveneno a los perros llevados a clínicas veterinarias por mordeduras de serpientes en Australia. Además, desean desarrollar un antiveneno dirigido a la otra gran familia de serpientes: las víboras.
"Estamos girando la manivela ahora, configurando reactivos para pasar por este proceso iterativo de decir cuál es el cóctel mínimo suficiente para proporcionar una amplia protección contra el veneno de los vipéridos", dice el autor principal Peter Kwong, profesor de ciencias médicas en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y anteriormente de los Institutos Nacionales de Salud.
"El producto final contemplado sería un único cóctel de antivenenos, o potencialmente podríamos elaborar dos: uno para los elápidos y otro para los vipéridos, ya que en algunas zonas del mundo solo existe uno u otro".
El otro objetivo principal es acercarse a fundaciones filantrópicas, gobiernos y compañías farmacéuticas para apoyar la fabricación y el desarrollo clínico del antiveneno de amplio espectro.
"Esto es fundamental porque, si bien cada año se producen millones de envenenamientos por serpientes, la mayoría de ellos se producen en países en desarrollo y afectan de forma desproporcionada a las comunidades rurales", afirma Glanville.
La investigación se ha descrito en la revista Cell: Snake venom protection by a cocktail of varespladib and broadly neutralizing human antibodies
