La química sintética extrae los compuestos anticancerígenos de la babosa de mar y los lleva al laboratorio
El mundo natural, con toda su diversidad, es un lugar popular para que los investigadores busquen nuevos medicamentos, incluidos los que combaten el cáncer.
Pero a menudo hay una gran brecha entre encontrar una planta, una esponja o una bacteria que contenga un medicamento candidato y, de hecho, llevar un medicamento al mercado. Tal vez el compuesto es expulsado del cuerpo humano demasiado rápido para ser efectivo. O tal vez resulte que tienes que moler una tonelada métrica de ascidias cultivadas solo para obtener un gramo de fármaco.
Por esa razón, generalmente tiene más sentido identificar un compuesto con posibles propiedades medicinales y luego hacerlo en el laboratorio, en lugar de confiar en los organismos. A menudo los investigadores observan los procesos naturales que crean los compuestos para la inspiración a medida que desarrollan análogos sintéticos. Aunque este método "biomimético" funciona, tiene algunas limitaciones. Durante más de 10 años, Brian Stoltz de Caltech ha estado buscando un mejor enfoque, y ahora lo ha encontrado.
En diciembre, Stoltz y su equipo de investigación anunciaron que habían desarrollado un novedoso método sintético para crear dos compuestos que tienen el potencial de convertirse en potentes medicamentos contra el cáncer. Los compuestos, jorumicina y jorunamicina A, se encuentran naturalmente solo en los cuerpos de una babosa de mar blanco y negro que vive en el Océano Índico.
Estos dos compuestos se basan en una molécula principal conocida como bis-THIQ (bis-tetrahidroisoquinolina). En 40 años de investigación sobre compuestos bis-THIQ, solo uno ha sido llevado con éxito a un entorno clínico, dice Stoltz. Espera que el método de producción desarrollado en su laboratorio pueda cambiar eso.
"Ahora tenemos una síntesis que nos permitirá hacer compuestos completamente nuevos", dice. "Nos va a permitir hacer una investigación realmente interesante sobre el descubrimiento de fármacos".
El método de producción es complejo, involucra el uso de sustancias llamadas catalizadores de metales de transición, pero esencialmente consiste en agregar en una serie de pasos átomos de hidrógeno a una molécula más simple. La adición de cada átomo de hidrógeno hace que la molécula se pliegue más sobre sí misma. Cuando está completamente plegada, la molécula tiene una forma que la hace propensa a unirse y dañar las moléculas de ADN.
Los medicamentos que dañan el ADN pueden parecer contradictorios, pero son útiles para atacar las células cancerosas. Dado que las células cancerosas se multiplican más rápidamente que las células sanas, necesitan replicar su ADN con más frecuencia y, en consecuencia, son mucho más sensibles al daño del ADN.
Muchos compuestos pueden dañar el ADN, pero el truco es convertirlos en medicamentos que sean lo suficientemente tóxicos para matar las células cancerosas, pero no tan dañinos como para matar también las células sanas. El medicamento ideal permanecerá en el cuerpo humano el tiempo suficiente para tener un efecto terapéutico, pero no más de aproximadamente 24 horas.
La adaptación de un compuesto para que tenga las características que lo convierten en un fármaco eficaz se puede hacer eligiendo lo que Stoltz denomina "asas": los diversos átomos y grupos de átomos que sobresalen de la columna vertebral molecular. Al elegir las asas específicas para poner un compuesto, los investigadores pueden darle las propiedades que desean.
Aquí es donde brilla el método de producción de Stoltz. Algunas asas interfieren con las síntesis inspiradas en la biología de los compuestos bis-THIQ, pero casi cualquier asa funcionará con el método de Stoltz. "Nos tomó 10 años llegar aquí, pero ahora podemos hacer nuevos análogos en una semana", dice.
Stoltz dice que Eric Welin, un postdoctorado en este equipo de investigación, merece gran parte del crédito por refinar la síntesis en una solución elegante.
"Fue su creatividad, impulso y decisión lo que impulsó esto", dice Stoltz. "Hubo una manera de que pudiéramos haber finalizado este proyecto que hubiera sido una solución B-plus al problema, pero presionó para obtener la version A-plus. Eric insistió en desarrollar un método que pueda producir a voluntad versiones "zurdas" o "diestras" de los compuestos finales, en lugar de la mezcla 50/50 normal de ambos. Es un poco como lanzar una moneda y poder hacer que siempre caiga sobre la cara.
También acreditó a otro miembro de su equipo de investigación, el estudiante graduado Aurapat "Fa" Ngamnithiporn, por realizar gran parte del trabajo de laboratorio necesario para realizar la síntesis final, y continuar produciendo novedosos análogos no naturales.
La investigación adicional se centrará en el uso de la síntesis para desarrollar fármacos candidatos en colaboración con Dennis Slamon, un oncólogo en UCLA.
El artículo que describe sus hallazgos, titulado "Concise total syntheses of (–)-jorunnamycin A and (–)-jorumycin enabled by asymmetric catalysis", aparece en la edición del 20 de diciembre de Science.
