Una ascidia marina origen de un potente antiviral contra el coronavirus

ascidia Aplidium albicans

El medicamento Aplidin de PharmaMar reduce casi por completo la carga viral del SARS-CoV-2

Después de una búsqueda de un año de medicamentos existentes que podrían ayudar a los pacientes con COVID-19 y señalar una cura, un equipo científico dirigido por la Universidad de California San Francisco (UCSF), la empresa española PharmaMar y otras universidades estadounidenses, ha identificado lo que, según ellos, es un candidato especialmente prometedor: un medicamento contra el cáncer que mata el coronavirus en estudios de laboratorio y es casi 30 veces más potente que el remdesivir, uno de los pocos medicamentos antivirales disponibles para tratar la enfermedad.

La nueva investigación revisada por pares, publicada este lunes en la revista Science, destaca un fármaco llamado Aplidin, que se extrajo originalmente de una exótica criatura marina llamada Aplidium albicans, un tipo de "ascidia" que se encuentra en la costa de Ibiza que se parece un poco a un cerebro incorpóreo.

Aplidin, también conocida como plitidepsina, es propiedad de PharmaMar, una empresa española fundada por un científico buceador. Aprobado en Australia para tratar el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, el medicamento no está disponible comercialmente en la mayor parte del mundo y aún no está aprobado para tratar el COVID-19, aunque se ha probado en España en unas pocas docenas de pacientes con COVID- 19.

"Necesitamos algunas armas nuevas en el arsenal", dijo Nevan Krogan, un biólogo molecular de la UCSF que dirigió el equipo científico junto con Adolfo García-Sastre, un experto en virus de la Escuela de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai en Nueva York. "Esto es, con mucho, lo mejor que hemos visto".

La investigación surgió de un esfuerzo conjunto de múltiples laboratorios en el Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF, dentro de la Facultad de Farmacia. Denominado Grupo de Investigación QBI COVID-19, o QCRG, el equipo trabaja en estrecha colaboración con científicos en Mount Sinai, el Institut Pasteur en París y otras instituciones.

Los hallazgos del grupo surgen en un momento de frustración generalizada en la lucha para detener la pandemia, con muertes que superan las 400.000 en los EE. UU. y más cepas contagiosas del virus que emergen y circulan. Aunque las vacunas COVID-19 son muy efectivas para prevenir la enfermedad, siguen siendo escasas y no pueden ayudar a los pacientes que ya están enfermos, lo que alimenta la necesidad de mejores medicamentos antivirales.

Durante el último año, los científicos del QCRG han examinado el mundo molecular del virus, haciendo un mapa detallado de cómo secuestra y reconecta las células humanas a nivel microscópico. Luego, el equipo estudió ese mapa para limitar la búsqueda de medicamentos que pudieran detener la infección de manera plausible, probando en el laboratorio miles de medicamentos existentes y compuestos experimentales contra el virus.

Aplidin

Aplidin destacó por encima del resto. Concentraciones extremadamente bajas del fármaco mataron al virus en células pulmonares humanas infectadas y células similares de monos. Los científicos también infectaron a decenas de ratones con el virus, dándoles COVID-19, luego les inyectó Aplidin, que esencialmente eliminó el virus de sus cuerpos, según el documento. Mientras tanto, utilizando técnicas genéticas, el equipo descubrió que la droga hace su trabajo de una manera inusual: En lugar de atacar al virus en sí, como lo hace el remdesivir, Aplidin bloquea la actividad de una proteína específica dentro de las células humanas que el virus necesita para replicarse.

"Estoy muy emocionado con estos datos, por la potencia", dijo García-Sastre.

El equipo de investigación también colaboró recientemente con un laboratorio en el Reino Unido para probar Aplidin contra la nueva variante del coronavirus allí, conocida como B-117. El fármaco también mató a la variante y fue más potente contra la variante en las pruebas de laboratorio que el remdesivir, informan los científicos en un artículo separado publicado el domingo en biorxiv.org, un sitio web donde los biólogos comparten nuevos resultados antes de que sean revisados por pares.

En España, 45 pacientes con COVID-19 han tomado Aplidin como parte de un ensayo clínico de fase 2, y PharmaMar ha publicado datos sobre los primeros 27 pacientes. El medicamento redujo la cantidad de tiempo que pasaban en el hospital, y el 81% de los pacientes regresaban a casa en 15 días, en comparación con la tasa típica del 47%, según la compañía. Se están planificando ensayos del fármaco de fase 3 más amplios en pacientes con COVID-19 en España y Estados Unidos, dijo Pascal Besman [PDF], director de operaciones de la compañía.

ascidia Aplidium albicansUna desventaja de Aplidin es que es un fármaco intravenoso. Eso significa que es difícil de administrar fuera de un hospital, lo que limita su potencial alcance, dijo el Dr. Peter Chin-Hong, médico y experto en enfermedades infecciosas de la UCSF que no participó en la investigación de Aplidin.

Chin-Hong también señaló que han fracasado los intentos anteriores de desplegar medicamentos existentes contra COVID-19, sin poder curar a los pacientes en los ensayos; Aplidin debe demostrar su valía contra el COVID-19 en rigurosos estudios en humanos. Pero si funciona, dijo, podría ser útil como parte de una terapia de "cóctel" de múltiples fármacos.

"Tenemos que seguir intentándolo", dijo Chin-Hong. "Enseñar a los viejos medicamentos nuevos trucos siempre debería estar en nuestra mente".

Krogan y García-Sastre dijeron que Aplidin podría ser especialmente relevante en un mundo donde están apareciendo nuevas cepas peligrosas del coronavirus. Esto se debe a que el medicamento bloquea la actividad de una proteína humana, eEF1A, que el virus necesita para hacer copias de sí mismo e infectar otras células, lo que reduce la capacidad del virus para replicarse y propagarse.

"Si obtienes un fármaco que se dirige a una proteína humana, sería increíblemente difícil que el virus mute y deje de depender de él", dijo Krogan, quien también es investigador de los Institutos Gladstone, una organización de investigación biomédica del Área de la Bahía.

PharmaMar dice que su misión es encontrar medicinas en los océanos, donde el agua está repleta de virus y algunas criaturas acuáticas han desarrollado armas para matar virus que son "mucho, mucho más fuertes" que cualquier cosa que los humanos hayan diseñado, dijo José Maria Fernández Sousa-Faro, fundador y CEO de PharmaMar. "Creo que es porque la naturaleza, que es muy sabia, ha sido capaz de hacer ajustes".

José Maria Fernández Sousa-Faro, fundador y CEO de PharmaMar

PharmaMar desarrolló originalmente Aplidin como un medicamento contra el cáncer, estudiando sus efectos en ensayos con pacientes con mieloma múltiple. En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos, que regula los medicamentos en la Unión Europea, se negó a aprobar Aplidin, señalando los efectos secundarios experimentados por algunos pacientes con cáncer que lo tomaron y diciendo que los beneficios del medicamento no superaban los riesgos. Pero PharmaMar impugnó con éxito el fallo en un tribunal de la UE, anulando la decisión, y en 2018 los reguladores australianos aprobaron Aplidin para tratar el mieloma múltiple.

Los científicos de PharmaMar dicen que los pacientes con coronavirus requieren dosis sustancialmente más bajas del fármaco que los pacientes con cáncer, y necesitan tomarlo durante tres días en lugar de meses. Hasta ahora en pruebas en pacientes con COVID-19, los efectos secundarios de Aplidin han sido mínimos.

El estudio se publico ayer en Science: Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A

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